Arixtra 2,5mg/0,5ml Sol Inj Seringue Preremplie 10

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire. Hémorragie Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire < 50 000/mm3 ), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans les populations particulières mentionnées ci-dessous.  En prévention des évènements thrombo-emboliques veineux, les traitements susceptibles d'accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Si un traitement concomitant par antivitamine K est nécessaire, il sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.  Pour le traitement de l'AI/IDM ST- et IDM ST+, le fondaparinux devra être utilisé avec précaution chez les patients recevant un traitement concomitant par d'autres agents susceptibles d'accroître le risque hémorragique (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa ou les thrombolytiques). Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant en association d'autres médicaments augmentant le risque hémorragique. Intervention coronaire percutanée (ICP) et risque de thrombus sur cathéter guidé En cas d'ICP primaire chez les patients présentant un IDM ST+, l'utilisation de fondaparinux avant et pendant l'ICP n'est pas recommandée. De la même manière chez les patients présentant un AI/IDM ST- avec une affection mettant en jeu le pronostic vital qui requiert une revascularisation urgente, l'utilisation de fondaparinux avant et pendant l'ICP n'est pas recommandée. Ces patients sont ceux présentant un angor réfractaire ou récurrent associé à une déviation dynamique du segment ST, à une insuffisance cardiaque, à des troubles majeurs du rythme mettant en jeu le pronostic vital ou à une instabilité hémodynamique. En cas d'ICP non primaire chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM ST+, l'utilisation de fondaparinux comme unique anticoagulant pendant l'ICP n'est pas recommandée en raison d'un risque accru de thrombus sur cathéter guidé (voir études cliniques rubrique 5.1). Par conséquent, pendant une ICP non primaire, l'HNF devra être ajoutée conformément aux pratiques médicales standard (voir posologie en rubrique 4.2). Patients atteints de thrombose veineuse superficielle Avant d'instaurer un traitement par fondaparinux, la présence d'une thrombose veineuse superficielle située à plus de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale doit être confirmée par échographie de compression ou d'autres méthodes objectives. Ces méthodes devront exclure également toute TVP associée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du fondaparinux 2,5 mg chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle associée à une TVP ou présentant une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale (voir rubriques 4.2 et 5.1). La tolérance et l'efficacité de la dose de 2,5 mg de fondaparinux n'ont pas été étudiées dans les groupes de patients suivants : patients présentant une thrombose veineuse superficielle après sclérothérapie ou comme complication de la pose d'une voie intraveineuse, patients ayant un antécédent de thrombose veineuse superficielle au cours des 3 mois précédents, patients ayant un antécédent de maladie thrombo-embolique au cours des 6 mois précédents, ou patients ayant un cancer en cours d'évolution (voir rubriques 4.2 et 5.1). Rachianesthésie/Anesthésie péridurale Chez les patients bénéficiant d'une chirurgie orthopédique majeure, des hématomes rachidiens ou périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l'administration du fondaparinux au décours d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale ou d'une ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post�opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres médicaments agissant sur l'hémostase. Sujets âgés Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l'âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l'élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique 5.2). Chez les patients âgés, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2). Sujets de faible poids  Prévention des ETV et traitement de l'angor instable/IDMST- et IDMST+ - Les patients d'un poids inférieur à 50 kg présentent un risque accru de saignement. L'élimination du fondaparinux décroît avec la diminution du poids. Chez ces patients, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).  Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n'étant disponible sur l'utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez les patients d'un poids inférieur à 50 kg, le fondaparinux n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.2). Insuffisance rénale L'élimination du fondaparinux est essentiellement rénale.  Prévention des ETV - Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min présentent un risque hémorragique accru ainsi qu'un risque accru d'évènements thrombo�emboliques veineux et seront traités avec précaution (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, les données cliniques disponibles sont limitées.  Traitement de l'angor instable/IDM ST- et IDM ST+ - Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 20 et 30 ml/min, les données disponibles sur l'utilisation du fondaparinux à la dose de 2,5 mg une fois par jour en ce qui concerne le traitement des AI/IDM ST- et IDM ST+ sont limitées. Par conséquent, il incombe au médecin d'évaluer si le bénéfice attendu du traitement est supérieur au risque encouru (voir rubriques 4.2 et 4.3).  Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique 4.3). La posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). L'efficacité et la sécurité d'emploi d'une posologie de 1,5 mg n'ont pas été étudiées. Insuffisance hépatique sévère  Prévention des ETV et traitement de l'angor instable/IDMST- et IDMST+- Aucune adaptation posologique du fondaparinux n'est nécessaire. Cependant l'utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû à la déficience en facteurs de coagulation chez ces patients (voir rubrique 4.2).  Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n'étant disponible sur l'utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.2). Patients ayant une Thrombocytopénie Induite par l'Héparine Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH (Thrombocytopénie Induite par l'Héparine). L'efficacité et la tolérance du fondaparinux n'ont pas été étudiées de façon formelle chez des patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au facteur IV plaquettaire et il n'existe habituellement pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) de type II. Toutefois, de rares déclarations spontanées de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées. Allergie au latex L'embout protecteur de l'aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex de caoutchouc naturel susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.

• Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur de l'adulte, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou.
• Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale
• • chez les patients adultes considérés comme étant à haut risque de complications thrombo-emboliques, en particulier ceux subissant une chirurgie abdominale pour cancer.
  • chez l'adulte considéré comme étant à haut risque d'évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que : insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës.
• Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres inférieurs de l'adulte, sans thrombose veineuse profonde associée

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions L'association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d'accroître le risque hémorragique augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4). Les anticoagulants oraux (warfarine), les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. La dose de fondaparinux (10 mg) utilisée dans les études d'interaction était plus élevée que la dose recommandée dans les indications actuelles. Le fondaparinux n'a pas modifié l'effet de la warfarine sur l'INR, ni le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre. Relais par un autre médicament anticoagulant Si un relais doit être initié avec de l'héparine ou une HBPM, la première injection sera, en règle générale, administrée 24 heures après la dernière injection du fondaparinux. Si un relais par les antivitamines K est nécessaire, le traitement par le fondaparinux doit être poursuivi jusqu'à ce que l'INR soit dans la zone cible.

4.8 Effets indésirables Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux) et d'anémie. Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque accru d'hémorragie (voir rubrique 4.4.). La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez : - 3 595 patients en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur traités pour une durée maximale de 9 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), - 327 patients en chirurgie pour fracture de hanche traités pendant 3 semaines après un traitement prophylactique initial d'une semaine (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), - 1 407 patients en chirurgie abdominale traités pour une durée maximale de 9 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), - 425 patients en milieu médical, à risque d'évènements thrombo-emboliques, traités jusqu'à 14 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), - 10 057 patients traités pour un AI ou un syndrome coronaire aigu sans sus décalage du segment ST (SCA ST-) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), - 6 036 patients traités pour un syndrome coronaire aigu avec sus décalage du segment ST (SCA ST+) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), - 2 517 patients traités pour des événements thrombo-emboliques veineux et traités par fondaparinux pendant en moyenne 7 jours (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml et Arixtra 10 mg/0,8 ml). Ces effets indésirables doivent être interprétés au regard du contexte chirurgical et médical. Le profil des effets indésirables rapportés dans le programme de développement dans le SCA concorde avec celui des effets indésirables rapportés dans le cadre de la prophylaxie des évènements thrombo�emboliques veineux. Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Classe de systèmes d'organes MedDRA Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Infections et infestations infections de la cicatrice chirurgicale Affections hématologiques et du système lymphatique anémie, hémorragie post-opératoire, hémorragie utéro�vaginale*, hémoptysie, hématurie, hématome, saignement gingival, purpura, épistaxis, saignement gastro�intestinal, hémarthrose*, saignement oculaire*, ecchymose* thrombopénie, thrombocytémie, anomalie plaquettaire, trouble de la coagulation saignements rétropéritonéaux*, saignements hépatiques, intracrâniens/ intracérébraux* Affections du système immunitaire réaction allergique (incluant de très rares cas d'angio-œdème, de réaction anaphylactoïde/ anaphylactique) Troubles du métabolisme et de la nutrition hypokaliémie, azote non protéique (ANP) augmenté1* Affections du système nerveux céphalées anxiété, confusion, étourdissement, somnolence, vertige Affections vasculaires hypotension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales dyspnée toux Affections gastro�intestinales nausées, vomissements douleur abdominale, dyspepsie, gastrite, constipation, diarrhées Affections hépatobiliaires anomalie de la fonction hépatique, augmentation des enzymes hépatiques bilirubinémie Affections de la peau et du tissu sous-cutané éruption érythémateuse, prurit Troubles généraux et anomalies au site d'administration œdème, œdème périphérique, douleur, fièvre, douleur thoracique, suintement de la cicatrice réaction au site d'injection, douleur dans les jambes, fatigue, rougeurs, syncope, bouffées de chaleur, œdème génital

(1) ANP signifie azote non protéique comme l'urée, l'acide urique, l'acide aminé, etc. * Les effets indésirables liés au médicament se sont produits sur les dosages élevés de 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml et 10 mg/0,8 ml.

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml Des saignements sont fréquemment rapportés chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM ST+. Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, l'incidence des saignements jugés majeurs a été de 2,1 % (fondaparinux) vs 4,1 % (énoxaparine) jusqu'au 9ème jour inclus. Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, l'incidence des hémorragies jugées sévères selon les critères TIMI modifiés a été de 1,1 % (fondaparinux) vs 1,4 % (contrôle [HNF/placebo]) jusqu'au 9ème jour inclus. Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés autres que les saignements (rapportés chez au moins 1 % des sujets recevant le fondaparinux) ont été : céphalée, douleur thoracique et fibrillation auriculaire. Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés autres que les saignements (chez au moins 1 % des patients traités par fondaparinux), ont été : fibrillation auriculaire, fièvre, douleur thoracique, céphalée, tachycardie ventriculaire, vomissement et hypotension.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications - hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 - saignement évolutif cliniquement significatif - endocardite bactérienne aiguë - insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 20 ml/min.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Grossesse Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d'une exposition limitée. Il n'existe pas de donnée suffisamment pertinente concernant l'administration du fondaparinux chez la femme enceinte. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue. Allaitement Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable. Fécondité Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible, Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.

Adultes

• 2,5 mg une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée.
• La première injection de fondaparinux ne doit pas être administrée moins de 6 heures après la fin de l'intervention chirurgicale.
• Cette injection ne sera pas effectuée avant que l'absence de saignement actif n'ait été vérifiée.

Une adaptation de la dose est indiquée en cas d'insuffisance rénale.

Mode d'administration

• Par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée.
• Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.
• Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection.
• L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.