Betaferon 250 Mcg/ml 15x1 Fl Pdr Inj+solv Ser Prer

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Affections du système immunitaire L'administration de cytokines chez des patients porteurs d'une gammapathie monoclonale préexistante a été associée à un syndrome de fuite capillaire avec symptomatologie de type choc et issue fatale. Affections gastro-intestinales Dans de rares cas, l'utilisation de Betaferon a été associée à une pancréatite s'accompagnant souvent d'hypertriglycéridémie. Affections du système nerveux Betaferon doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment chez ceux ayant des antécédents d'idées suicidaires (voir rubrique 4.3). Les dépressions et les idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de sclérose en plaques ainsi qu'en association avec l'utilisation d'interféron. Les patients traités par Betaferon doivent signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires. Les patients présentant une dépression doivent recevoir un traitement approprié et faire l'objet d'une surveillance attentive durant le traitement par Betaferon. L'arrêt du traitement par Betaferon devra être envisagé (voir également rubriques 4.3 et 4.8). Betaferon doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques et chez ceux traités par anti-épileptiques, en particulier si leur épilepsie n'est pas contrôlée par anti-épileptiques (voir rubriques 4.5 et 4.8). Ce produit contient de l'albumine humaine et est par conséquent associé à un risque potentiel de transmission de maladies virales. Le risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeld�Jacob (MCJ) ne peut être exclu. Examens biologiques Chez les patients présentant des antécédents ou des signes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien, il est recommandé de pratiquer régulièrement un bilan thyroïdien. Outre les examens de laboratoire normalement requis pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, une numération formule sanguine complète, une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, ainsi que des analyses de biochimie sanguine, notamment des examens de la fonction hépatique (par exemple ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) et gamma-GT), sont recommandées avant l'instauration du traitement, régulièrement après introduction du traitement par Betaferon puis périodiquement en l'absence de symptômes cliniques. Les patients ayant une anémie, une thrombocytopénie, une leucopénie (isolées ou associées entre elles) nécessiteront éventuellement un suivi plus étroit de la numération-formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire. Les patients développant une neutropénie devront être étroitement surveillés et une fièvre ou une infection devra être recherchée. Des cas de thrombocytopénies avec diminution importante de la numération plaquettaire ont été rapportés. Affections hépatobiliaires Une élévation asymptomatique des transaminases sériques, dans la plupart des cas légère et transitoire, s'est produite très fréquemment chez les patients traités par Betaferon au cours des essais cliniques. Comme pour les autres interférons bêta, des atteintes hépatiques graves, y compris des cas d'insuffisance hépatique, ont été rapportés rarement chez les patients traités par Betaferon. Les événements les plus graves se sont souvent produits chez les patients exposés à d'autres médicaments ou substances connus pour être hépatotoxiques ou en cas de comorbidités (par exemple maladie maligne métastasique, infection grave et septicémie grave, abus d'alcool). Les patients doivent être surveillés pour tous signes d'atteinte hépatique. La survenue d'une élévation des transaminases sériques nécessitera une surveillance étroite et des examens. L'interruption de Betaferon devra être envisagée si les taux augmentent de façon significative ou s'ils sont associés à des symptômes cliniques tels qu'une jaunisse. En l'absence de signes cliniques d'atteinte hépatique et après normalisation des enzymes hépatiques, la reprise du traitement pourra être envisagée avec un suivi du bilan hépatique approprié. Affections du rein et des voies urinaires L'interféron bêta devra être administré sous surveillance étroite et avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Syndrome néphrotique Des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une hyalinose segmentaire focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique (minimal change disease), une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie extra�membraneuse ont été rapportés au cours d'un traitement par interféron bêta. Ces événements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu'un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l'objet d'un traitement rapide et il convient alors d'envisager l'arrêt du traitement par interféron. Affections cardiaques Betaferon doit être utilisé avec prudence en cas de troubles cardiaques pré-existants. Les patients atteints d'une pathologie cardiaque importante telle que, insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne ou arythmie, doivent être surveillés quant à une éventuelle aggravation de leur pathologie cardiaque, en particulier lors de l'instauration du traitement par Betaferon. Bien que Betaferon soit dépourvu de toxicité cardiaque directe démontrée, les symptômes du syndrome pseudo-grippal associé aux interférons bêta peuvent s'avérer éprouvants pour les patients atteints d'une pathologie cardiaque. Les données de pharmacovigilance post-AMM montrent que de très rares cas d'aggravation transitoire de la fonction cardiaque chez des patients atteints d'une pathologie cardiaque significative ont été rapportés lors de l'initiation du traitement par Betaferon. De rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Dans ce cas et si une relation avec l'utilisation de Betaferon est suspectée, le traitement devra être interrompu. Microangiopathie thrombotique (MAT) et Anémie hémolytique (AH) Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Les signes cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une MAT comportent une thrombocytopénie, une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d'hématies) sur un frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de MAT, il est recommandé de vérifier le nombre de plaquettes sanguines, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin, et d'évaluer la fonction rénale. De plus, des cas d'AH non associés à une MAT, y compris l'AH auto-immune, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Des cas mettant en jeu le pronoctic vital et/ou entrainant le décès ont été rapportés. Des cas de MAT et/ou d'AH ont été rapportés à différents moments du traitement et peuvent survenir plusieurs semaines à plusieurs années après le début du traitement par interféron bêta. Dès que le diagnostic de MAT et/ou d'AH est posé et qu'une relation causale avec le Betaferon est suspectée, un traitement adapté doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d'échanges plasmatiques dans le cas d'une MAT) et l'arrêt immédiat du traitement par interféron bêta est recommandé. Réactions d'hypersensibilité Des réactions graves d'hypersensibilité peuvent survenir. Dans de rares cas, il s'agit de réactions aiguës sévères, telles que bronchospasme, anaphylaxie et urticaire. Dans le cas de réactions sévères le traitement par Betaferon devra être interrompu et un traitement médical approprié devra être instauré. Réactions au site d'injection Des réactions au site d'injection, incluant une infection au site d'injection et une nécrose au site d'injection ont été rapportées chez des patients sous Betaferon (voir rubrique 4.8). Cette nécrose au site d'injection peut atteindre les fascias musculaires ainsi que le tissu adipeux et peut par conséquent provoquer la formation d'une cicatrice. Rarement un débridement, et plus rarement une greffe de peau, sont nécessaires et la cicatrisation peut prendre 6 mois. En présence d'une lésion cutanée, éventuellement associée à un gonflement ou à un suintement au site d'injection, le patient devra consulter son médecin avant de poursuivre les injections de Betaferon. Si le patient présente des lésions multiples, le traitement devra être suspendu jusqu'à guérison de celles-ci. Les patients ayant des lésions isolées peuvent continuer leur traitement par Betaferon à condition que la nécrose ne soit pas trop étendue, en effet chez certains patients les nécroses au site d'injection ont pu cicatriser, bien que le traitement par Betaferon ait été poursuivi. Afin de réduire au maximum le risque d'apparition d'une infection et une nécrose au site d'injection, il convient de recommander aux patients : − d'utiliser une technique d'injection aseptique − de changer de site d'injection lors de chaque administration. La fréquence des réactions au site d'injection peut être réduite par l'utilisation d'un autoinjecteur. Dans l'étude pivot chez les patients ayant présenté un événement clinique unique évocateur d'une sclérose en plaques, un autoinjecteur a été utilisé chez la majorité des patients. Les réactions ainsi que les nécroses au site d'injection ont été observées moins fréquemment dans cette étude que dans les autres études pivots. Les instructions concernant l'auto-injection par le patient devront être revues périodiquement, plus particulièrement si des réactions au point d'injection se produisent. Immunogénicité Comme pour toutes les protéines utilisées en thérapeutique, il existe une possibilité d'immunogénicité. Lors des essais cliniques contrôlés, des échantillons de sérum ont été prélevés tous les 3 mois pour surveiller le développement des anticorps dirigés contre Betaferon. Lors des différents essais cliniques contrôlés portant sur la sclérose en plaques de forme rémittente�récurrente et la sclérose en plaques de forme secondairement progressive, entre 23% et 41% des patients ont développé des anticorps sériques neutralisants contre l'interféron -1b, confirmés par au moins deux dosages consécutifs. Entre 43% et 55% de ces patients sont devenus séronégatifs de façon durable (confirmé par deux dosages consécutifs) au cours de la période de suivi de l'étude. L'apparition de ces anticorps neutralisants lors de ces études est associée à une moindre efficacité clinique pour ce qui est de l'action sur les poussées. Certaines analyses suggèrent que cet effet pourrait être plus important chez les patients dont l'activité des anticorps neutralisants est plus élevée. Dans l'étude sur des patients ayant présenté un seul événement clinique évocateur d'une sclérose en plaques, des anticorps neutralisants ont été observés lors des mesures effectuées tous les 6 mois au moins une fois chez 32 % (89) des patients traités immédiatement par Betaferon ; chez 60 % (53) d'entre eux la recherche d'anticorps est redevenue négative d'après la dernière évaluation disponible sur les 5 années de suivi. Au cours de cette période, l'apparition de ces anticorps neutralisants a été associée à une augmentation significative des lésions nouvellement actives et de la taille des lésions T2 à l'IRM. Cependant, l'apparition des anticorps neutralisants ne semblait pas être associée à une diminution de l'efficacité clinique (au regard de la durée de l'évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie (SEPCD), du délai avant progression confirmée du score EDSS et du taux de poussées). La survenue d'effets indésirables n'a pas été corrélée à l'apparition d'anticorps sériques neutralisants. Il a été démontré, in vitro, qu'il existe une réaction croisée entre Betaferon et l'interféron  naturel. Néanmoins, ceci n'a pas été étudié in vivo et la signification clinique reste incertaine. Les données chez les patients ayant développé des anticorps neutralisants et qui ont terminé leur traitement par Betaferon sont rares et peu concluantes. La décision de poursuivre ou d'interrompre le traitement devra reposer sur tous les aspects caractérisant le statut de la maladie chez le patient plutôt que sur la seule activité des anticorps sériques neutralisants. Excipients Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement " sans sodium ".

• Des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif, s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie
• Des patients atteints de la forme rémittente-récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années
• Des patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées

La substance active est l'interféron bêta-1b, 250 microgrammes par millilitre après reconstitution.

Les autres composants sont : - dans la poudre : mannitol et albumine humaine, - dans le solvant : (solution de chlorure de sodium à 5,4 mg/mL (0,54% p/v)) :
chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'effet sur le métabolisme des médicaments d'une administration tous les deux jours de Betaferon à la dose de 250 microgrammes (8,0 millions d'UI) chez les patients atteints de sclérose en plaques n'est pas connu. Lors des poussées, l'association à des corticoïdes ou à l'ACTH au cours des périodes allant jusqu'à 28 jours a été bien tolérée.

En raison de l'absence de données cliniques chez les patients atteints de sclérose en plaques l'utilisation concomitante de Betaferon et d'immunomodulateurs autres que les corticostéroïdes ou l'ACTH n'est pas recommandée.

L'administration d'interférons a été associée à une diminution de l'activité des enzymes hépatiques dépendant du cytochrome P450 chez l'homme et chez l'animal. Il convient d'être prudent en cas d'administration simultanée avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système du cytochrome P450, par exemple les anti-épileptiques. Il faudra faire preuve d'une prudence accrue lors de toute association avec un médicament ayant une action sur le système hématopoïétique.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables sont fréquents au début du traitement, mais ils disparaissent généralement lors de la poursuite de celui-ci. Un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, arthralgie, malaise, sueurs, céphalées ou myalgie) dû essentiellement aux effets pharmacologiques du médicament, et les réactions au site d'injection constituent les réactions indésirables les plus fréquemment observées. Les réactions au site d'injection sont fréquentes après l'administration de Betaferon. Rougeur, gonflement, changement de coloration de la peau, inflammation, douleur, hypersensibilité, infection, nécrose et réactions non spécifiques ont été significativement associées à un traitement par 250 microgrammes (8,0 millions d'UI) de Betaferon. Les effets indésirables les plus graves rapportés comprennent la microangiopathie thrombotique (MAT) et l'anémie hémolytique (AH). Généralement, une augmentation progressive de la posologie est recommandée au début du traitement afin d'augmenter la tolérance au Betaferon (cf. rubrique 4.2). Les symptômes pseudo-grippaux peuvent également être réduits par l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens. L'incidence des réactions au point d'injection peut être réduite avec l'utilisation d'un autoinjecteur. Tableau récapitulatif des effets indésirables La liste d'événements indésirables ci-dessous a été dressée à partir des rapports des études cliniques et des rapports de pharmacovigilance lors d'un traitement par Betaferon ([très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100, rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000, très rare < 1/10 000]). Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les affections qui lui sont associés. Tableau 1 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et signalés depuis la commercialisation de Betaferon (fréquences - lorsque celles- ci sont connues - calculées à partir des données des essais cliniques poolés). Classe de systèmes oud'organe Très fréquent ( 1/10) Fréquent ( 1/100, < 1/10) Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) Rare ( 1/10 000, < 1/1 000) Fréquence indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Baisse de la numération des lymphocytes (<1500/mm3 ) e , Baisse de la numération des leucocytes (<3000/mm3 ) e , Baisse de la numération absolue des neutrophiles (<1500/mm3 ) e , Lymphadénopathie Anémie Thromboénie Microangiopathie thrombotiqued , incluant purpura thrombotique thrombocytopénique /syndrome hémolytique et urémique b Anémie hémolytique a, d Affections du système immunitaire Réactions anaphylactiques Syndrome de fuite capillaire en cas de gammapathie monoclonale préexistante a Affections endocriniennes Hypothyroïdie Hyperthyroïdie, Troubles thyroïdiens Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids, Perte de poids Augmentation de la triglycéridémie Anorexie a Affections psychiatriques Confusion Tentative de suicide (voir aussi rubrique 4.4), Instabilité émotionnelle Dépression, Anxiété Affections du système nerveux Céphalées Insomnie Convulsions Vertiges Affections cardiaques Tachycardie Cardiomyopathie a Palpitations Affections vasculaires Hypertension Vasodilatation Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Bronchospasme a Hypertension artérielle pulmonaire c Affections gastro�intestinales Douleurs abdominales Pancréatite Nausées Vomissements Diarrhée Classe de systèmes oud'organe Très fréquent ( 1/10) Fréquent ( 1/100, < 1/10) Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) Rare ( 1/10 000, < 1/1 000) Fréquence indéterminée Affections hépatobiliaires Augmentation de l'alanine amino�transférase (ALAT >5 fois la valeur initiale) e Augmentation de l'aspartate amino�transférase (ASAT >5 fois la valeur initiale) e Augmentation de la bilirubinémie Augmentation de la gamma�glutamyl�transférase, Hépatite Atteinte hépatique Insuffisance hépatiquea Affections de la peau et du tissu sous-cutané Erythème (rash) Troubles cutanés Urticaire, Prurit, Alopécie Changement de coloration de la peau Affections musculo�squelettiques et systémiques Myalgie Hypertonie Arthralgie Lupus érythémateux d'origine médicamenteuse Affections du rein et des voies urinaires Miction impérieuse Syndrome néphrotique, Glomérulosclérose (voir rubrique 4.4) a, b Affections des organes de reproduction et du sein Ménorragie Impuissance Métrorragie Troubles menstruels Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réaction au site d'injection (de différents typesf ) Symptômes pseudo�grippal (complexe g) Douleurs Fièvre Frissons Œdème périphérique Asthénie Nécrose au site d'injection Douleurs thoraciques Malaise Sueurs a Effets indésirables signalés uniquement depuis la commercialisation de Betaferon b Effet de classe pour les médicaments contenant de l'interféron bêta (voir rubrique 4.4). c Effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire. d Des cas mettant en jeu le pronostic vital et/ou entrainant le décès ont été signalés. e Anomalie sur examen biologique f Les réactions (de différents types) au site d'injection englobent tous les événements indésirables survenant au site d'injection, c'est-à-dire : hémorragie au site d'injection, hypersensibilité au site d'injection, inflammation au point d'injection, masse au site d'injection, nécrose au point d'injection, douleur au site d'injection, réaction au site d'injection, oedème au point d'injection et atrophie au site d'injection. g Le terme " Symptômes pseudo-grippaux (complexe)" fait référence à un syndrome grippal et/ou à l'association d'au moins deux événements indésirables parmi les suivants : fièvre, frissons, myalgie, malaise, sueurs. Hypertension artérielle pulmonaire Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base d'interféron bêta. Ces événements ont été rapportés avec des délais divers allant jusqu'à plusieurs années après le début du traitement par l'interféron bêta. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications - Patient ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'interféron  naturel ou recombinant, à l'albumine humaine, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. - Patient présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (voir rubriques 4.4 et 4.8). - Décompensation d'une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Un grand nombre de données (plus de 1 000 grossesses), issues de registres concernant l'interféron bêta, des registres nationaux et de données post-commercialisation, n'a pas mis en evidence un risque augmenté de malformations congénitales majeures après une exposition précédant la conception ou au cours du premier trimestre de grossesse. Néanmoins, la durée de l'exposition au cours du premier trimestre est incertaine car les données ont été recueillies alors que l'utilisation de l'interféron bêta était contre-indiquée pendant la grossesse, et le traitement a probablement été interrompu lorsque la grossesse a été détectée et/ou confirmée. Les données concernant l'exposition durant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse sont très limitées. D'après les données animales (voir rubrique 5.3), le risque d'avortement spontané pourrait être augmenté. Les données actuellement disponibles chez les femmes enceintes exposées à l'interféron bêta ne permettent pas d'évaluer correctement le risque d'avortement spontané, mais à ce jour, ces données ne suggèrent pas d'augmentation de ce risque. Si l'état clinique le nécessite, l'utilisation de Betaferon peut être envisagée pendant la grossesse. Allaitement Les données limitées disponibles concernant le passage de l'interféron bêta-1b dans le lait maternel associées aux caractéristiques physico-chimiques de l'interféron bêta, suggèrent que les taux d'interféron bêta-1b excrétés dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet délétère n'est attendu sur le nouveau-né / nourrisson allaité. Betaferon peut être utilisé pendant l'allaitement. Fertilité Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée (voir rubrique 5.3).

Adultes

• Dose recommandée: 250 mcg (8,0 millions d'UI) contenus dans 1 ml de la solution reconstituée, en injection sous-cutanée tous les 2 jours

Enfants > 12 ans

• Augmentation progressive de dose au début du traitement: dose initiale est de 62,5 microgrammes (0,25 ml) en injection sous-cutanée tous les deux jours; cette dose pourra être augmentée progressivement jusqu'à 250 microgrammes (1,0 ml) administrés tous les deux jours

Mode d'administration

• Injection sous-cutanée
• Pour reconstituer le lyophilisat d'interféron beta-1b, utiliser la seringue préremplie de solvant fournie et une aiguille, injecter les 1,2 ml de solvant (solution de chlorure de sodium à 5,4 mg/ml (0,54% p/v)) dans le flacon de Betaferon. Laisser dissoudre complètement le produit sans agiter le flacon. Après reconstitution, aspirer 1,0 ml du flacon dans la seringue pour administrer 250 microgrammes de Betafero