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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Néoplasies Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont Myfenax, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble davantage lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Dans le cadre des recommandations générales visant à minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons ultraviolets (UV) doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé. Infections Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales comme l'hépatite B ou l'hépatite C et des infections causées par les polyomavirus (la néphropathie associée au virus BK, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC). Des cas d'hépatites dus à une réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C ont été rapportés chez les patients porteurs et traités par des immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. L'acide mycophélonique a un effet cytostatique sur les lymphocytes B et T, ainsi cela peut entraîner une plus grande sévérité de la COVID-19, et une prise en charge clinique appropriée doit être envisagée. Des cas d'hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une normalisation des taux sériques d'IgG. Chez les patients, traités par mycophénolate mofétil, présentant des infections récurrentes, un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué. En cas d'hypogammaglobulinémie cliniquement significative et prolongée, une prise en charge appropriée doit être considérée, en tenant compte des effets cytostatiques puissants de l'acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B. Des cas de bronchiectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfants traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchiectasie pourrait être associé à l'hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels que toux et dyspnée, des investigations complémentaires doivent être rapidement menées. Hématologie et système immunitaire Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée au traitement lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs. Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, la numération de la formule sanguine doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois et une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'une neutropénie (nombre absolu de neutrophiles < 1,3 x 10³/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le mycophénolate mofétil. Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme d'induction d'une érythroblastopénie par le mycophénolate mofétil n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8). Les patients traités par mycophénolate mofétil doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme d'insuffisance médullaire. Les patients doivent être informés que pendant le traitement par mycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination antigrippale. Appareil digestif Le mycophénolate mofétil a entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d'ulcères gastro-intestinaux, d'hémorragies et de perforation. Le traitement doit être administré avec prudence chez les patients présentant une affection sévère évolutive du tube digestif. Le mycophénolate est un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH). Il doit donc être évité chez les patients présentant un déficit héréditaire rare en hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase (HGPRT) tel que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley�Seegmiller.

Prévention des rejets aigüs d'organe

Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

Norfloxacine et métronidazole Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate mofétil.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n'a été constatée.

Médicaments qui affectent la glucuronidation (tels que l'isavuconazole, le telmisartan) L'administration concomitante de médicaments affectant la glucuronidation du MPA peut modifier l'exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de ces médicaments avec le mycophénolate mofétil.

Isavuconazole Une augmentation de l'exposition au MPA (ASC0-∞) de 35 % a été observée lors de l'administration concomitante de l'isavuconazole.

Telmisartan L'administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations de MPA d'environ 30 %. Le telmisartan modifie l'élimination du MPA en augmentant l'expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes), ce qui résulte en une augmentation de l'expression et de l'activité de l'isoforme uridine diphosphate glucuronyl transférase 1A9 (UGT1A9). La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils d'événements indésirables entre les patients traités par le mycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

Ganciclovir Du fait d'une part, des résultats d'une étude par administration d'une dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate mofétil oral et de ganciclovir par voie I.V., et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire.

Les paragraphes listant les effets indésirables du produit sont les suivants :

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables parmi les plus fréquents et/ou graves associés à l'administration de mycophénolate mofétil en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes ont été : diarrhées (jusqu'à 52,6 %), leucopénie (jusqu'à 45,8 %), infections bactériennes (jusqu'à 39,9 %) et vomissements (jusqu'à 39,1 %). En outre, il apparaît également que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4). Liste des effets indésirables Les effets indésirables (EI) observés pendant les essais cliniques et après commercialisation sont présentés dans le tableau 1, par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Du fait des différences importantes observées pour la fréquence de certains effets indésirables à travers les différentes indications de transplantation, la fréquence est présentée séparément pour les patients transplantés rénaux, hépatiques et cardiaques. Tableau 1 Effets indésirables dans des études évaluant le traitement par mycophénolate mofétil chez les adultes et les adolescents, ou issus de la surveillance post-commercialisation Effet indésirable Classe de systèmes d'organes (MedDRA) Transplantés rénaux Transplantés hépatiques Transplantés cardiaques Fréquence Fréquence Fréquence Infections et infestations Infections bactériennes Très fréquent Très fréquent Très fréquent Infections fongiques Fréquent Très fréquent Très fréquent Infections protozoaires Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Infections virales Très fréquent Très fréquent Très fréquent Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Tumeur bénigne de la peau Fréquent Fréquent Fréquent Lymphome Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Trouble lymphoprolifératif Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Tumeur Fréquent Fréquent Fréquent Cancer de la peau Fréquent Peu fréquent Fréquent Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Très fréquent Très fréquent Très fréquent Érythroblastopénie Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Insuffisance médullaire Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Ecchymoses Fréquent Fréquent Très fréquent Leucocytose Fréquent Très fréquent Très fréquent Leucopénie Très fréquent Très fréquent Très fréquent Pancytopénie Fréquent Fréquent Peu fréquent Pseudolymphome Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Thrombocytopénie Fréquent Très fréquent Très fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition Acidose Fréquent Fréquent Très fréquent Hypercholestérolémie Très fréquent Fréquent Très fréquent Hyperglycémie Fréquent Très fréquent Très fréquent Hyperkaliémie Fréquent Très fréquent Très fréquent Hyperlipidémie Fréquent Fréquent Très fréquent Hypocalcémie Fréquent Très fréquent Fréquent Hypokaliémie Fréquent Très fréquent Très fréquent Hypomagnésémie Fréquent Très fréquent Très fréquent Hypophosphatémie Très fréquent Très fréquent Fréquent Hyperuricémie Fréquent Fréquent Très fréquent Goutte Fréquent Fréquent Très fréquent Perte de poids Fréquent Fréquent Fréquent Affections psychiatriques Etat de confusion Fréquent Très fréquent Très fréquent Dépression Fréquent Très fréquent Très fréquent Insomnie Fréquent Très fréquent Très fréquent Agitation Peu fréquent Fréquent Très fréquent Anxiété Fréquent Très fréquent Très fréquent Trouble de la pensée Peu fréquent Fréquent Fréquent Affections du système nerveux Vertiges Fréquent Très fréquent Très fréquent Céphalées Très fréquent Très fréquent Très fréquent Hypertonie Fréquent Fréquent Très fréquent Paresthésie Fréquent Très fréquent Très fréquent Somnolence Fréquent Fréquent Très fréquent Tremblements Fréquent Très fréquent Très fréquent Convulsion Fréquent Fréquent Fréquent Dysgueusie Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Affections cardiaques Tachycardie Fréquent Très fréquent Très fréquent Affections vasculaires Hypertension Très fréquent Très fréquent Très fréquent Hypotension Fréquent Très fréquent Très fréquent Lymphocèle Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Thrombose veineuse Fréquent Fréquent Fréquent Vasodilatation Fréquent Fréquent Très fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Bronchectasie Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Toux Très fréquent Très fréquent Très fréquent Dyspnée Très fréquent Très fréquent Très fréquent Maladie pulmonaire interstitielle Peu fréquent Très rare Très rare Epanchement pleural Fréquent Très fréquent Très fréquent Fibrose pulmonaire Très rare Peu fréquent Peu fréquent Affections gastro-intestinales Distension abdominale Fréquent Très fréquent Fréquent Douleur abdominale Très fréquent Très fréquent Très fréquent Colite Fréquent Fréquent Fréquent Constipation Très fréquent Très fréquent Très fréquent Diminution de l'appétit Fréquent Très fréquent Très fréquent Diarrhées Très fréquent Très fréquent Très fréquent Dyspepsie Très fréquent Très fréquent Très fréquent Oesophagite Fréquent Fréquent Fréquent Eructation Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Flatulence Fréquent Très fréquent Très fréquent Gastrite Fréquent Fréquent Fréquent Hémorragie digestive Fréquent Fréquent Fréquent Ulcère gastro-intestinal Fréquent Fréquent Fréquent Hyperplasie gingivale Fréquent Fréquent Fréquent Ileus Fréquent Fréquent Fréquent Ulcération de la bouche Fréquent Fréquent Fréquent Nausées Très fréquent Très fréquent Très fréquent Pancréatite Peu fréquent Fréquent Peu fréquent Stomatite Fréquent Fréquent Fréquent Vomissements Très fréquent Très fréquent Très fréquent Affections du système immunitaire Hypersensibilité Peu fréquent Fréquent Fréquent Hypogammaglobulinémie Peu fréquent Très rare Très rare Réactions anaphylactiques Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections hépatobiliaires Augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques Fréquent Fréquent Fréquent Augmentation de la lactate deshydrogénase sanguine Fréquent Peu fréquent Très fréquent Augmentation des enzymes hépatiques Fréquent Très fréquent Très fréquent Hépatite Fréquent Très fréquent Peu fréquent Hyperbilirubinémie Fréquent Très fréquent Très fréquent Ictère Peu fréquent Fréquent Fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Acné Fréquent Fréquent Très fréquent Alopécie Fréquent Fréquent Fréquent Rash Fréquent Très fréquent Très fréquent Hypertrophie cutanée Fréquent Fréquent Très fréquent Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie Fréquent Fréquent Très fréquent Faiblesse musculaire Fréquent Fréquent Très fréquent Affections du rein et des voies urinaires Créatinine sanguine augmentée Fréquent Très fréquent Très fréquent Urée sanguine augmentée Peu fréquent Très fréquent Très fréquent Hématurie Très fréquent Fréquent Fréquent Altération de la fonction rénale Fréquent Très fréquent Très fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Très fréquent Très fréquent Très fréquent Frissons Fréquent Très fréquent Très fréquent Oedème Très fréquent Très fréquent Très fréquent Hernie Fréquent Très fréquent Très fréquent Malaise Fréquent Fréquent Fréquent Douleur Fréquent Très fréquent Très fréquent Fièvre Très fréquent Très fréquent Très fréquent Syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Description de certains effets indésirables Tumeurs malignes Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Comparée aux résultats à un an, l'incidence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de sécurité à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans. Infections Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque important de développer des infections bactériennes, virales et fongiques (certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris celles dues à des agents opportunistes et à la réactivation d'une infection virale latente. Ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Les infections les plus graves ont été les suivantes : septicémie, péritonite, méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux, cardiaques ou hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %. Des cas de néphropathie à virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil. Affections hématologiques et du système lymphatique Les cytopénies, incluant leucopénie, anémie, thrombopénie et pancytopénie, sont des risques connus associés au mycophénolate mofétil et elles peuvent mener à des infections et à des hémorragies, ou contribuer à leur survenue (voir rubrique 4.4). Des cas d'agranulocytose et de neutropénie ont été rapportés ; une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est donc recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et d'insuffisance médullaire ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil ; certains cas ont été mortels. Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4). Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, incluant l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou " left shift ") lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate mofétil. Affections gastro-intestinales Les troubles gastro-intestinaux les plus graves ont été des ulcérations et des hémorragies, qui sont des risques connus liés au mycophénolate mofétil. Des ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques, duodénaux et intestinaux, souvent compliqués par une hémorragie, ainsi que des cas d'hématémèse, de méléna et de formes hémorragiques de gastrite et de colite, ont été rapportés fréquemment pendant les études cliniques pivotales. Les affections gastro-intestinales les plus fréquentes étaient toutefois des diarrhées, des nausées et des vomissements. L'examen par endoscopie de patients présentant des diarrhées liées au mycophénolate mofétil a révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale (voir rubrique 4.4). Hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées. Grossesse, puerperium et conditions périnatales Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6. Affections congénitales Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été rapportés chez des enfants et des adultes. Affections du système immunitaire Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Des œdèmes, incluant œdème périphérique, œdème du visage et œdème scrotal, ont été rapportés très fréquemment pendant les études pivotales. Des douleurs musculo-squelettiques, telles que myalgie, et des douleurs du cou et du dos, ont aussi été rapportées très fréquemment. Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines a été décrit après commercialisation comme une réaction pro‑inflammatoire paradoxale associée au mycophénolate mofétil et à l'acide mycophénolique, caractérisée par de la fièvre, de l'arthralgie, de l'arthrite, des douleurs musculaires et des marqueurs inflammatoires élevés. Des rapports de cas issus de la littérature ont montré une amélioration rapide après arrêt du médicament. Populations particulières Population pédiatrique Le type et la fréquence des effets indésirables ont été évalués dans une étude clinique à long terme, incluant 33 patients pédiatriques transplantés rénaux, âgés de 3 ans à 18 ans, ayant reçu 23 mg/kg de mycophénolate mofétil par voie orale, deux fois par jour. Dans l'ensemble, le profil de sécurité chez ces 33 enfants et adolescents était similaire à celui observé chez les receveurs adultes d'allogreffes d'organes solides. Des observations similaires ont été faites dans une autre étude clinique, qui a recruté 100 patients pédiatriques transplantés rénaux âgés de 1 an à 18 ans. Le type et la fréquence des effets indésirables chez les patients ayant reçu de 600 mg/m2 , jusqu'à 1 g/m2 de mycophénolate mofétil par voie orale deux fois par jour, étaient comparables à ceux observés chez les patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Un résumé des effets indésirables les plus fréquents est présenté dans le tableau 2 ci-dessous. Tableau 2 Résumé des effets indésirables les plus fréquemment observés lors d'une étude évaluant le traitement par mycophénolate mofétil chez 100 patients pédiatriques transplantés rénaux (posologie en fonction de l'âge/de la surface corporelle [600 mg/m2 , jusqu'à 1 g/m2 deux fois par jour]) Effet indésirable (MedDRA) Classe de systèmes d'organes < 6 ans (n=33) 6-11 ans (n=34) 12-18 ans (n=33) Infections et infestations Très fréquent (48,5 %) Très fréquent (44,1 %) Très fréquent (51,5 %) Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie Très fréquent (30,3 %) Très fréquent (29,4 %) Très fréquent (12,1 %) Anémie Très fréquent (51,5 %) Très fréquent (32,4 %) Très fréquent (27,3 %) Affections gastro-intestinales Diarrhées Très fréquent (87,9 %) Très fréquent (67,6 %) Très fréquent (30,3 %) Vomissements Très fréquent (69,7 %) Très fréquent (44,1 %) Très fréquent (36,4 %) Sur la base de données limitées de sous-ensembles (c'est-à-dire 33 patients sur 100), une fréquence plus élevée des diarrhées sévères (fréquent, 9,1 %) et des candidoses cutanéo-muqueuses (très fréquent, 21,2 %) a été constatée chez les enfants de moins de 6 ans par rapport à la cohorte pédiatrique plus âgée dans laquelle aucun cas de diarrhée sévère n'a été rapporté (0,0 %) et où les candidoses cutanéo-muqueuses étaient fréquentes (7,5 %). La revue de la littérature médicale disponible sur les patients pédiatriques transplantés hépatiques et cardiaques montre que le type et la fréquence des effets indésirables rapportés sont équivalents avec ceux observés chez les patients pédiatriques et adultes après une transplantation rénale. Des données très limitées post-commercialisation montrent une fréquence plus importante des effets indésirables suivants chez les patients de moins de 6 ans en comparaison à des patients plus âgés (voir rubrique 4.4) : - Lymphomes et autres tumeurs malignes, en particulier des troubles lymphoprolifératifs post-transplantation chez les patients transplantés cardiaques, - Des affections du sang et du système lymphatique telles que l'anémie et la neutropénie chez les patients transplantés cardiaques âgés de moins de 6 ans en comparaison à des patients plus âgés, et en comparaison avec des patients pédiatriques transplantés hépatiques/rénaux, - Des affections gastro-intestinales telles que diarrhées et vomissements. Les patients transplantés rénaux âgés de moins de 2 ans peuvent présenter un risque plus élevé d'infections et d'évènements respiratoires que les patients plus âgés. Cependant, ces données doivent être interprétées avec précaution en raison du nombre très limité de cas post-commercialisation concernant les mêmes patients souffrant d'infections multiples. En cas d'effets indésirables, une réduction temporaire de la dose ou une interruption de traitement peuvent être considérées si cela est jugé cliniquement nécessaire. Patients âgés Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patients plus jeunes d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Myfenax ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Des réactions d'hypersensibilité à. ce médicament ont été observées (voir rubrique 4.8). Le traitement ne doit pas être administré chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6). En l'absence de test de grossesse négatif, le traitement ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer, afin d'éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6). Le traitement ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6). Le traitement ne doit pas être administré chez les femmes allaitantes (voir rubrique 4.6).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate mofétil. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les six semaines après l'arrêt du traitement ; à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L'utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable. Grossesse : Le mycophénolate mofétil est contre indiqué pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l'absence de test de grossesse négatif afin d'éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les patientes en âge de procréer doivent être averties d'une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informées et conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse. Avant de débuter le traitement, il est recommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL afin d'éviter une exposition involontaire d'un embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s'il n'est pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de l'organe pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse. Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme, qui augmente le risque d'avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse : • Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil ; • Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27 % des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3 % des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil). Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : • Anomalies de l'oreille (par exemple oreille externe anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne) ; • Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites ; • Anomalies de l'œil (par exemple colobomes) ; • Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire ; • Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie) ; • Malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie de l'œsophage) ; • Malformations du système nerveux telles que spina bifida ; • Anomalies rénales. De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées : • Microphtalmie ; • Kyste congénital du plexus choroïde ; • Agénésie du septum pellucidum ; • Agénésie du nerf olfactif. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Allaitement Des données limitées ont montré que l'acide mycophénolique était excrété dans le lait maternel. Le traitement est contre-indiqué chez la femme qui allaite du fait d'éventuelles réactions indésirables sévères à l'acide mycophénolique chez l'enfant allaité (voir rubrique 4.3). Hommes Les données cliniques limitées disponibles n'indiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou d'avortements spontanés dans les grossesses issues d'un père traité par mycophénolate mofétil. Le MPA est un puissant tératogène. Il n'est pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez l'animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d'être transmise à la femme est si faible qu'il est peu probable qu'elle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l'animal que le mycophenolate est génotoxique à des concentrations dépassant les taux d'exposition thérapeutique chez l'Homme mais avec une faible marge, de telle sorte que l'existence d'un risque d'effet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue. Par conséquent, il est recommandé d'appliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après l'arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doivent être informés et discuter avec un professionnel de santé qualifié des risques éventuels relatifs à la conception d'un enfant. Fertilité Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez les transplantés rénaux à la dose recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Transplantation rénale

• Adultes: 2 x 1 g par jour
• Enfants > 2 ans, avec une surface corporelle > 1,5 m²: 2 x 1 g par jour
• Enfants > 2 ans, avec une surface corporelle entre 1,25 et 1,5 m²: 2 x 750 mg par jour

Transplantation cardiaque

• Adultes: 2 x 1,5 g par jour

Transplantation hépatique

• Adultes: 2 x 1,5 g par jour (après un traitement initial par voie intraveineuse)